Elisabeth Sparkle est depuis des années l'immense vedette d'une émission d'aérobic suivie par des millions de spectateurs. Le jour de ses 50 ans, son patron décide de la virer, jugeant qu'il lui fallait quelqu'un de plus jeune pour continuer de séduire son public. Complètement abattue, elle reçoit une proposition inattendue: un laboratoire lui propose de tester une "substance" révolutionnaire pour devenir une meilleure version d'elle-même. Plus jeune, plus belle, elle ne peut résister aux promesses avancées et se lance dans l'aventure...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Deux étudiants mettent en place un co-voiturage pour pouvoir rentrer chez eux durant les vacances de fin d'année en mutualisant leurs dépenses. Après un accrochage avec un étrange automobiliste, l'accident provoque une embardée et leur voiture se retrouve coincée dans la neige. Peu à peu, ils vont être témoins d'étranges apparitions qui n'auront de cesse de les persécuter tout au long de cette nuit qui promet d'être interminable.