Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.

Seule rescapée des événements tragiques de "X", Maxine Minx s'installe à Los Angeles, toujours bien décidée à devenir une star du cinéma que personne ne pourra oublier. Son passé d'actrice X lui collant à la peau, elle doit batailler pour obtenir un rôle dans un film qui lui ouvrira les portes du succès. Mais un tueur nocturne rôde et semble décimer tout l'entourage de la jeune femme dans d'atroces circonstances...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.