Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Deux anciens soldats, réunis par la douleur et les batailles, s'improvisent tueurs à gage afin d’espérer sortir d'un quotidien en faillite, triste reflet d'une récession qui n'en finit pas. Un mystérieux client va leur confier une liste de personnes à exécuter afin de remplir leur contrat. Ils vont alors amorcer une lente descente aux enfers dont ils ne sortiront pas indemnes...

Peter Quill, alias Starlord, est encore sous le choc de la perte de Gamora et sombre peu à peu. Son équipe tente de le garder hors de l'eau mais en vain. Mais un évènement inattendu va se produire et le forcer à sortir de sa torpeur. Rocket a besoin de lui et des gardiens. L'équipe va se lancer dans une épopée épique pour défendre l'univers et sauver Rocket.