Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Chase et sa petite amie Laine se rendent au "Horror Hound Festival", un festival pour passionnés d'horreur largement basé sur la légende locale, le "Creeper". Laine va rapidement avoir des visions du passé de la ville qui semble étroitement liée à ce monstre. Elle est persuadée que l'invocation d'une chose endormie depuis 23 ans vient d'être réalisée et qu'elle est au centre de la malédiction.

Une météorite s'écrase à proximité d'une petite ville Américaine et attire l'attention d'un clochard. Lorsqu'il s'approche d'elle et tente de la toucher, il se fait avaler le bras par une masse informe qui s'en est échapée. Cette monstruosité traque tout ceux qu'elle croise et se glisse partout. Très vite, elle devient impossible à arrêter. Meg et Brian, deux jeunes adultes vont tenter de survivre.