Fraîchement débarquée d'une météorite, une race de créatures extra-terrestres particulièrement belliqueuse et fertile va élire domicile dans la cave d'une maison (qui n'en demandait pas tant). Peu à peu, le terrible monstre va lancer sa progéniture à la conquête du monde, au grand dam des habitants de la demeure..

Mega City One, métropole plantée au milieu d'un désert de radiations. Son équilibre judiciaire est maintenu par les juges, supers flics cumulant toutes les fonctions (flics/juges/bourreaux). Une dangereuse trafiquante de drogue, Ma-Ma, contrôle d'une main de fer les gangs qui écoulent le slo-mo dans la cité, nouvelle drogue qui fait percevoir la réalité au ralenti. Le juge Dredd, un des plus durs et des plus craints, va s'octroyer une mission dans le secteur afin de former une nouvelle recrue et se confronter aux armées de Ma-Ma.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...