Un gros machin tout vilain, le Pitchfork, sorte de mix entre Tom Sawyer et Jason Vorhees, est transporté à l’hôpital du coin suite à son massacre du premier épisode (ben oui, ça c'est un peu mal terminé pour lui apparemment..). Il se réveille dans l'ambulance et décide de buter tout le monde. Fraîchement débarqué, il va à l’hôpital avec l'espoir de buter tout le monde (ou à minima une Lorie Strode qui trainerait par là, on sait pas trop..)...

Un jeune enfant de neuf ans et sa mère, rentrant du cinéma, se font enlever par un faux taxi conduit par un dangereux psychopathe. Après les avoir ramenés chez lui, le monstre tue la mère mais laisse la vie sauve à son fils. C'est le début du calvaire pour celui qui se fera désormais appeler "Rabbit" et qui va passer les 10 prochaines années à devenir l'esclave de ce tueur impitoyable...

Elisabeth Sparkle est depuis des années l'immense vedette d'une émission d'aérobic suivie par des millions de spectateurs. Le jour de ses 50 ans, son patron décide de la virer, jugeant qu'il lui fallait quelqu'un de plus jeune pour continuer de séduire son public. Complètement abattue, elle reçoit une proposition inattendue: un laboratoire lui propose de tester une "substance" révolutionnaire pour devenir une meilleure version d'elle-même. Plus jeune, plus belle, elle ne peut résister aux promesses avancées et se lance dans l'aventure...