Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

Dans un futur proche (très proche), un jeu télévisé devient l'un des plus grand succès de l'audimat. Son concept est simple: un candidat doit échapper à des chasseurs pour devenir riche. Et ils n'ont qu'une idée en tête, le tuer devant la France entière. François, un jeune homme vivant de petits boulots, se met dans la tête de participer... et de gagner. Mais le peut-il vraiment?

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.