Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Charlie Brewster est un élève de terminale sans histoires, à qui tout réussi. Ses études, sa cool-attitude, et ses amours. Ancien Geek, il tourne complètement le dos à ses anciens amis afin de parfaire son image au sein du collège. L'arrivée d'un nouveau voisin dans son lotissement va très vite s'accompagner de disparitions mystérieuses au sein de son entourage; qu'il ne remarquera même pas, trop occupé avec son quotidien. Mais bien vite il va se rendre compte que celui-ci est particulièrement dangereux et qu'il pourrait même être... un vampire.

Dans une région isolée de l’Oregon, une femme et un homme se rencontrent et décident de passer une nuit ensemble dans un motel. Leur relation commence comme un simple jeu de séduction teinté de fantasmes et de pulsions dangereuses, mais bascule rapidement dans une situation violente et inquiétante. L'homme joue-t-il un rôle ou est-il réellement un tueur en série bien décidé à accrocher la jeune femme à son tableau de chasse. Rien n'est moins sûr et surtout les apparences sont parfois trompeuses..