Clare et ses copines vivent difficilement la période du Lycée. Les cours, les amourettes et les camarades délicieusement méchantes sont autant d’embûches qui font de leur vie un enfer. Mais un étrange cadeau fait par son père va changer la donne. Une boite mystérieuse qui semble avoir la faculté d’exaucer les vœux...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Alex West est le dernier survivant d'une incroyable expédition spatiale. Exposé par accident à des émanations provenant des anneaux de saturne, il semble souffrir d'un bien étrange mal: il se décompose littéralement, se liquéfie. Le seul moyen pour lui de survivre étant de se nourrir de tissus sains. Alex finit par s'échapper et devient un véritable cannibale sanguinaire, attaquant tout ce qui bouge. Le docteur Wilson, chargé de son dossier se lance alors dans une terrible course contre la montre pour retrouver le monstre avant qu'il ne soit trop tard...