Rocky Balboa est le nouveau champion du monde des poids lourds et prends un repos bien mérité après un terrible combat contre Clubber Lang. L'Union Soviétique présente son nouveau boxeur, Drago, une montagne de 118 kilos d'une puissance incroyable. Apollo y voit le moyen de se challenger et de remonter sur le ring pour prouver que même s'il vieillit, il est encore un grand boxeur. Mais tout ne va pas se passer comme prévu...

La ville de New-York est secouée par des crimes atroces. Durant une autopsie, un bien étrange personnage tente de voler leurs membres aux cadavres. Surpris en plein méfait, il se défenestre. L'enquête conduit rapidement vers une petite île dirigée par un savant fou se livrant à des expériences effroyables: il fait revivre les morts...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...