Deux criminels notoires commettent un braquage dans une boutique de prêteur sur gages. Le larcin tourne mal et ils doivent prendre la fuite accompagnés d'une otage qui n'en demandait pas tant. Ils vont se réfugier dans une ferme isolé en espérant se faire oublier et trouver une échappatoire, mais ce qu'ils vont découvrir va s'avérer bien plus dangereux...

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Le monde apprend à vivre sans les Avengers alors que Valentina Allegra de Fontaine tend un piège à son équipe de super-héros à la ramasse pour se sortir de déboires judiciaires importants. Plutôt que de s'entretuer, le groupe de loosers va au contraire s'unir sous la bannière des Thunderbolts pour combattre Bob, la nouvelle arme de Valentina, un curieux personnage qui va vite devenir leur pire cauchemar et libérer son côte sombre sur la ville de New-York...