Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Nathan Caine est un employé de banque presque normal. Presque car il est atteint d'une affection génétique rare qui lui confère une insensibilité totale à la douleur. Une de ses collègues s'intéresse à lui et fini par passer la nuit avec lui. Enfin amoureux, Nathan démarre une nouvelle journée au bureau avec le sourire jusqu'à ce qu'une bande de braqueurs attaquent la banque en prenant soin de faire de sa bien aimée une otage...

Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.