Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

L'extrême droite prend la tête du pays et des émeutes éclatent un peu partout. Un petit groupe d'amis tente de fuir la capitale après un coup raté qui a entraîné la mort de l'un d'eux. Ils trouvent refuge dans une bien étrange bâtisse tenue par de dangereux dégénérés qui vont leur faire vivre les pires heures de leur existence.

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...