Après avoir miraculeusement survécu à une overdose qui aurait dû lui être fatale, Laura est atteinte d'une maladie mystérieuse. Elle décide de vaincre ses démons intérieurs en retournant dans la maison de son enfance et en affrontant sa mère. Mais sur un véritable démon qu'elle va tomber...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Théo vit dans un immeuble délabré avec sa soeur, tentant de surmonter la perte de sa mère. Il vit de vente de Baskets et voue une véritable passion aux insectes rares et parfois dangereux. Sa dernière acquisition, une araignée du désert, va échapper à son contrôle et très rapidement semer le chaos dans la cité. Théo et ses amis vont devoir se battre s'ils espèrent sortir vivants de ce nid cauchemardesque.