Sophia, une brillante scientifique spécialiste des requins, a décroché depuis qu'elle a perdu toute son équipe lors d'une attaque terrible de Lilith, un spécimen très particulier. Mais quelques temps plus tard, une autre équipe de scientifiques découvrent que la balise placée sur ce requin est de nouveau détectée... dans la Seine à Paris...

Lors d'une expédition au Népal, Ted et son amie sont violemment attaqués par une bête sauvage. Mordu mais en vie, il semble atteint d'une bien curieuse maladie. De retour aux Etats-Unis, il s'installe chez sa soeur afin de renouer avec sa famille. Mais Thor, le berger Allemand de la maison, semble sur ses gardes..

Ethan Hunt est rattrapé par la patrouille et doit rendre des comptes à ses pairs. Bien décidé à ne pas laisser "l'entité" gagner la partie, il va convaincre le gouvernement de lui laisser les coudées franches pour débusquer son code source et la détruire avant qu'elle ne nous mène à la fin de l'humanité. Il va devoir repousser ses limites une dernière fois, notamment en plongeant au plus profond de la mer Baltique, dans l'épave d'un sous-marin Russe...