Notre monde n'est plus. L'empereur Immortan Joe s'est octroyé une place de choix en prenant le contrôle de l'eau, élément venant à manquer, et source de toute vie. Suite à la trahison d'un de ses meilleurs lieutenants, Furiosa, il va se lancer à sa poursuite avec la ferme intention de récupérer ce qui lui est dû. Leurs routes vont croiser celle de Max Rockatanksy, homme perdu et brisé par la mort de sa famille, qui va devenir le fer de lance de cette poursuite impitoyable.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Colt Seavers est un cascadeur comme les autres. Il se fair rouler dessus, tirer dessus, saute par des fenêtres et tombe toujours à pic. Blessé lors d'une cascade qui a mal tournée, il tente de revenir dans le métier et devient également un chasseur de primes pour joindre les deux bouts. Il accepte une mission qui va l'entrainer dans un tourbillon terriblement dangereux...