Lance Preston et son équipe des "Grave Encounters" tournent le sixième épisode de leur émission dans l'asile psychiatrique désaffecté de Collingwood. Ils décident de se laisser enfermer pour la nuit et espèrent ramener des images terrifiantes de véritables apparitions fantomatiques. Ce qu'ils vont y découvrir va dépasser toutes leurs espérances...

Le Docteur Pretorius et son assistant Crawford Tillingast sont des chercheurs spécialisés dans le paranormal. Ils mettent au point un appareil censé stimuler la glande pinéale située dans le cerveau humain. Lors de la première mise en route du "résonateur", d'étranges créatures vont apparaître et attaquer les deux scientifiques...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.