Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.

Un homme est tué à Hawaï juste après avoir expédié un mystérieux colis. Johnny et James, ses deux fils et demi-frères, sont brouillés depuis de nombreuses années mais sont prévenus de sa disparition. L'un est un policier irresponsable et totalement incontrôlable et l'autre un Navy Seals ultradiscipliné. Contraints et forcés, ils vont devoir mettre leurs griefs et leurs différences de côté afin d'enquêter sur la disparition de leur père et percer au grand jour une sombre affaire de corruption.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.