Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.

Un groupe de lycéens découvre un ancien sifflet de mort aztèque caché dans leur établissement. En soufflant dans cet objet maudit, ils libèrent une force surnaturelle qui révèle leurs morts futures. Traqués par les visions terrifiantes invoquées par le sifflet, les adolescents tentent d’échapper à leur destin. Alors que les victimes se multiplient, ils cherchent un moyen de briser la malédiction avant qu’il ne soit trop tard et que leur mort finisse réellement par les rattraper un par un.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.