Un groupe d'amis passe un week-end festif dans une grande demeure louée peu de temps avant. En cherchant de l'alcool, ils tombent sur une cave remplie de trésors mystiques. Un jeu de tarot très ancien attire leur attention et une des convives décide de tirer les cartes aux autres. Ils vont libérer sans le savoir un mal ancestral emprisonné dans les cartes maudites qui va s'évertuer à tous les éliminer.

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...