Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Sally, enfant renfermée, vient vivre avec son père et sa nouvelle compagne, Kim. Ils habitent une immense demeure du 19e siècle, qu'ils ont décidé de restaurer. En se promenant dans les jardins, la petite fille va découvrir une pièce cachée remplie de mystères et sans le vouloir va libérer une menace enfermée depuis des années dans le coeur de la maison. Des créatures de l'ombre très anciennes vont la pourchasser dans chaque recoin sombre de la bâtisse afin d'essayer de l'emporter avec eux au coeur des ténèbres...

Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...