Dans un futur proche, "The Running Man" est un jeu de survie brutal et meurtrier. Les participants deviennent riches s'ils survivent 30 jours avec des tueurs à leurs trousses. Tout cela sous l'œil avide des caméras, galvanisant un public friand de toujours plus de haine et de violence. Ben Richards, dont la fille est malade et qui ne dispose pas de l'argent pour la soigner, réussi les sélections avec brio. Il va devoir se battre pour survivre et mettre à l'abri sa famille...

Lisa, alias Kali, n'a plus rien à perdre lorsqu'elle apprend que son mari a été exécuté à Rio pour étouffer un scandale de corruption. L'intégrité de celui-ci est remise en cause et sa mémoire salie. Ancienne recrue des forces spéciales, elle se rend au Brésil avec des poings, du sang et des explosifs afin de rétablir la vérité.

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.