Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Après s'être ingénieusement échappée d'un asile psychiatrique, Esther reprend ses mauvaises habitudes en se faisant passer pour une petite fille Américaine perdue dont la famille ferait tout pour retrouver la trace. Une fois la supercherie en place, son plan machiavélique va prendre une tournure bien différente de celle attendue... Persuadée d'avoir trouvé une nouvelle famille, elle va devoir faire face aux soupçons d'une mère prête à tout pour protéger sa famille.

La ville de New-York est secouée par des crimes atroces. Durant une autopsie, un bien étrange personnage tente de voler leurs membres aux cadavres. Surpris en plein méfait, il se défenestre. L'enquête conduit rapidement vers une petite île dirigée par un savant fou se livrant à des expériences effroyables: il fait revivre les morts...