Août 1973, cinq jeunes amis traversent le Texas en van par une chaleur écrasante. Menacés par un auto-stoppeur dérangé qu'ils avaient embarqué peu de temps avant, ils parviennent à le faire fuir mais sont obligés de s'arrêter pour faire le plein de leur véhicule. Au détour d'un chemin, ils découvrent une vieille bâtisse qui va vite devenir le lieu de leurs pires cauchemars...

Chaque année, un mystérieux tueur aux yeux en forme de cœur sévit aux Etats-Unis en massacrant exclusivement des couples qui auraient le malheur de croiser son chemin. Ally va en faire les frais, le tueur l'ayant vu embrasser Jay à la sortie d'un restaurant. Le psychopathe va dès lors s'acharner à poursuivre le duo qui va devoir se battre pour sa survie. Déterminé, Heart Eyes massacre alors tout ceux qui se trouvent sur son chemin avec pour seul objectif la mise à mort de Jay et Ally.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...