Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Jessica, Claire, Chugs, Cassidy, Ellie et Megan sont sœurs au sein de la communauté Tetha Pi. Au beau milieu d'une de leurs légendaires fêtes, l'une d'entre elles trouve la mort suite à une plaisanterie qui tourne mal. Plutôt que de se dénoncer et d'assumer la responsabilité de leurs actes, elles décident de cacher le corps dans un puits de mine. Mais quelqu'un semble connaitre leur horrible secret et les poursuit une à une...

Martin Krebs, à la tête d'une immense multinationale, fait une découverte majeure qui pourrait sauver des millions de vies. Pour mettre en place son protocole, il doit synthétiser l'ADN de trois espèces de dinosaures en activité. Il va charger le Dr Henry Loomis d'aller extraire ces échantillons sur les animaux vivants, escorté par une équipe de mercenaires qualifiés. Mais tout ne va pas se passer comme prévu...