Robert Verne, médecin à tendances humaniste, est mandaté par l'agence de protection de l'environnement de Washington pour enquêter sur une histoire de pollution dans le Maine. Celle-ci causerait de violents troubles entre les indiens natifs de la région et les dirigeants d'une usine de papier déversant leurs déchets dans la rivière. Celui-ci va découvrir que l'horreur ne se résume pas à la présence de ces abus mais qu'ils ont engendré quelque chose de bien plus terrible...

Charlotte est une jeune fille de 12 ans un poil rebelle et confrontée au difficile contexte de la famille recomposée. Elle trouve une minuscule araignée dans son immeuble et en fait son "amie" en la gardant dans un bocal. La nourrissant à l'aide de quelques insectes, l'arachnide commence à grandir à très grande vitesse et surtout à développer un appétit insatiable pour le sang humain. Charlotte et sa famille vont devoir faire face à ce dangereux prédateur bien décidé à continuer ses repas de chair humaine.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.