Laissé pour mort à la fin du premier opus, le tueur à la caméra surnommé "Chromeskull" est pris en charge par un étrange commando qui va petit à petit le remettre sur pieds. Après de multiples opérations, son désir de vengeance et sa colère sont décuplés et il compte bien se servir de son organisation secrète pour revenir sur le devant de la scène...

Une fête d'anniversaire se déroule dans un immeuble du centre ville. Pendant ce temps, un film de démons terrifiant est diffusé sur les ondes. Une jeune fille présente à la fête, s'enferme dans sa chambre pour se changer quand elle tombe sur cette diffusion. Elle  va se retrouver possédée par un démon monstrueux qui va littéralement sortir de son poste de télévision. Le cauchemar va commencer..

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...