Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

1968, un jeune couple se rend à l'inauguration de la tour Sky View, une des plus hautes tour de la ville surplombé par un magnifique restaurant. Iris doit annoncer à Paul qu'elle est enceinte et lui la demander en mariage. Peu à peu, Iris se crispe et semble avoir des visions terrifiantes. Elle se persuade qu'un terrible accident va avoir lieu et que tout le monde va mourir...

Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...