Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...

A la suite du décès de leur mère, Sergei Kravinoff et son demi-frère Dmitri sont récupérés par leur père, bien décidé à leur faire prendre les commandes de son empire du crime. Lors d'un voyage de chasse en Afrique, Sergei est attaqué par un légendaire Lion sauvage qui le blessera mortellement. Calypso, une jeune fille adepte du Vaudou le trouve et lui administre une de ses potions qui le ramènera à la vie. Un grand pouvoir va alors lui être confié...

Douze heures. C'est tout ce qu'il reste à l'humanité avant qu'une météorite vienne éradiquer toute vie sur notre planète. James décide d'utiliser ce temps pour rejoindre une fête qualifiée d'ultime afin de boire, se droguer et oublier. En chemin, il sauve une petite fille à la recherche de son père qui va brusquement changer l'ordre de ses priorités...