Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Un incident sur une structure nucléaire rends malade les enfants d'une petite bourgade Américaine. Leurs doigts deviennent noirs et ils se transforment en de dangereux "Zombies" qui brûlent tout ce qu'ils touchent de leurs mains. Seul moyen de les arrêter... leur couper.

Jess est la maman d'un enfant autiste. Afin d'essayer de respirer, elle fait garder son enfant et part pour une virée en mer avec des amis. Pris dans une tempête, leur embarcation coule et ils trouvent refuge sur un immense bateau passant par là. Ils vont bien vite se rendre compte que celui-ci est désert et semble coincé entre plusieurs dimensions... Jess va comprendre que la tempête qu'ils viennent d'essuyer n'était rien en rapport avec celle frappant ce terrifiant navire fantomatique...