Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

Une jeune aide infirmière fait sa première tournée avec sa tutrice qui lui fait faire le tour des personnes âgées du coin dont elle doit s'occuper. L'une d'elle attire particulièrement son attention:Déborah Jessel. Elle est plongée dans le coma depuis de nombreuses années et vit seule dans une somptueuse demeure en retrait des autres habitations. Une légende locale raconte qu'un trésor inestimable est caché dans cette maison. La nuit d'Halloween, la jeune Lucie se met en tête avec son petit ami de pénétrer chez Déborah afin d'y trouver le précieux graal. Mais les horreurs qu'elle va découvrir vont définitivement changer le cours de son existence...

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...