Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...

Un trafiquant de cocaïne un peu imprudent rate sa livraison et écrase son avion en plein dans un parc national protégé. Toute sa cargaison est éparpillée dans la forêt. Un ours passant par là tombe sur le graal et s'enfile un premier paquet. Devenu accroc, il arpente les lieux à la recherche du reste et détruit à peu près tout sur son passage.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.